Isoniazid Preventive therapy for children in sub-Saharan Africa - obstacles and opportunities for universal coverage 撒哈拉以南非洲儿童的异烟肼预防性治疗——实现全民覆盖的障碍和机会

　　作者：Martin Meremikwu, Alimuddin Zumla

　　工作单位：Department of Paediatrics, University of Calabar, Calabar, Nigeria ；

 Division of Infection and Immunity, University College London, and NIHR Biomedical Research Centre, University College London Hospitals, London, United Kingdom.

　　2017年， 估计有100万15岁以下儿童活动性结核病患者，23.9万名儿童死于结核病。在撒哈拉以南非洲（SAA），许多儿童患者没有得到诊断和治疗，儿童结核病仍然是一个被忽视的问题。据估计，全世界有1.70亿成人和儿童结核潜伏感染者。对于儿童而言，感染者发病或发生新感染的危险因素包括：与新诊断的涂阳患者一起生活、营养不良、感染艾滋病病毒或其他原因引起免疫损害、低龄(<5岁)。

　　众所周知，异烟肼预防性治疗（IPT）可使儿童结核潜伏感染发展为活动性结核病的风险降低50%及以上。对于新诊断、尚未接受抗逆转录病毒药物治疗的HIV感染儿童，IPT可降低其活动性结核病和死亡的风险。因此，对儿童密接者进行结核感染的检测和治疗、防止结核潜伏感染者发展为活动性结核病，是世界卫生组织终止结核病策略的10项优先指标之一，该指标的目标确定为在90%及以上的密接者中开展结核潜伏感染检测和治疗。尽管已有多个结核潜伏感染筛查和IPT治疗的国家指南和国际指南，但结核病高流行国家并未有效实施。在SAA地区，2017年仅对16%的儿童进行了检测并给予IPT，而全球的这一数值仅为13%。

　　尽管已知IPT可有效降低儿童结核病发病率和死亡率，但IPT的实施状况仍不理想。要在SAA地区扩展实施IPT，需要克服以下主要障碍：

　　①缺乏全面而清晰的IPT政策。大多数国家没有关于结核潜伏感染筛查、检测和治疗的推荐，各区域的政策建议也缺乏一致性。

　　②缺乏在整个SAA范围内实施IPT的监测和评估系统。

　　③尚未建立一套以社区为基础和主导的方法，以便于证实与成人肺结核患者密切接触的儿童并为其提供可及的服务

　　④由于当地的文化背景、社区认知和态度，对IPT的好处认识不足，使当地对公共卫生预防干预措施的实施缺乏热情。

　　⑤因为担心可能引起的不良反应，儿童的父母、社区和医疗工作者反对健康的儿童服用异烟肼，治疗的收益和风险没有得到很好的沟通和认识。

　　⑥LTBI的服务提供方、父母、监护人和儿童面临许多实施层面的障碍，包括长达数月的疗程、去医疗机构所需的费用和时间、诊所就医计划和等候时间等，都降低了儿童的ITP接受率，导致IPT治疗依从性差和中断治疗。

　　⑦在规划方面存在问题，包括：政府和国家结核病控制规划未将家庭接触者管理纳入优先领域，实施的资源和预算不足，异烟肼采购不足和供应中断，儿童监护人和卫生工作者对IPT的存在知识差距，人力资源不足，以及歧视。

　　⑧虽然IPT的近期疗效已被证实，但其长期效果尚不清楚。在SAA地区，成人中的肺结核高发病率使结核分枝杆菌在社区和家庭中持续传播，增加了儿童再次感染的可能性，从而可能影响IPT的长期效果。医护人员仍然面临临床难题，采用世卫推荐的现行的诊断试验无法区分结核潜伏感染、亚临床结核病和活动性结核病。迫切需要开发特异的LTBI诊断试剂或生物标志物。

　　⑨无法确定由耐药菌造成的结核潜伏感染，无意中对耐药结核病或亚临床结核病患者采用单一药物治疗的情况不可避免，实施IPT可能会使非洲日益严重的耐药结核病问题恶化。如何获得LTBI者的菌株并确定其耐药状况仍然是棘手的问题。

　　⑩在实施性研究方面投入很少，无法为在非洲确立最佳服务模式提供科学证据。

　　在实施世卫潜伏感染干预指南中存在着多种因素（包括规划、社区和临床）的局限性，亟需制定即时、短期、中期和长期的计划。应当设立预算，对当前状况做出巨大改变，缩小IPT服务提供、实施、社区接受度和治疗完成率之间的差距，以对这一计划提供支持。最近的科学和政策进展为处理障碍、改善SSA地区儿童IPT的治疗管理提供了新的希望和机遇。一项数学模型研究显示，确定儿童LTBI最有效的方法之一是通过家庭接触者调查。最近世卫的潜伏感染干预指南是广泛而普遍适用的，它们澄清和简化了筛查人群、在现有资源下使用何种检测和何种治疗方案等有着广泛公共卫生影响的问题。这些指南为在SSA地区推进全面明确的IPT政策铺平了道路，推动世卫指南适用于高结核病负担地区，包括短程预防性治疗方案。指南强烈推荐在活动性肺结核患者家庭内的儿童接触者中开展LTBI筛查和治疗。在检测方法方面，世卫建议使用结核菌素皮肤试验(TST)或γ干扰素释放试验(IGRA)，或在可能无法提供这些检测的初级卫生机构制定临床流程来启动筛查。对艾滋病病毒感染儿童有特定的建议。短程LTBI治疗方案可提高治疗依从性和治疗完成率，因此两种方案似乎适合SSA地区。异烟肼（与VB6同服）每日一次的6个月方案（而非9个月方案）可能更容易被家长、社区和卫生保健工作者接受，异烟肼加利福平3个月方案作为单用异烟肼的替代方案，推荐用于15岁以下儿童。异烟肼加利福喷汀12周方案是另一种选择，尽管它存在成本和操作上的挑战。

　　所有撒哈拉以南国家都签署了在2018年10月联合国结核病问题高级别会议上发表的历史性政治宣言，承诺到2022年为3000万结核潜伏感染者提供预防性治疗。鉴于此，SSA地区的国家现在必须改变现状，在LTBI的规划管理和实施方面发挥领导作用，并为IPT的实施建立区域监测和评价体系。（审校：成君 编译：徐晨怡）

　　原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30823970/

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