《2019年全球结核病控制报告》解读（十二）：结核病研究与发展--结核病治疗新药物和新的治疗方案

结核病治疗新药物和新的治疗方案

　　当前结核病的治疗方案要求多种药物联合，从药物敏感结核病须治疗6个月到利福平耐药结核病（RR-TB）或耐多药结核病(MDR-TB)通常治疗9-20个月均如此，如存在其它耐药性或治疗结束时临床和实验室结局令人不满意，则治疗时间可能会更长。从全球来看，最新获得的数据显示：药物敏感结核病、耐多药结核病（MDR-TB）和广泛耐药结核病(XDB-TB)的治疗成功率分别为85%、56%和39%。

　　治疗结核病面临的主要挑战是药物治疗方案的疗程和复杂性，这将影响治疗依从性、带来药物毒副作用（尤其是治疗耐药结核病的药物）、以及导致治疗儿童结核的二线药物的缺乏可及。由于抗结核药物与抗逆转录病毒治疗药物之间存在相互作用、以及药物毒性作用的累积增加了免疫重建炎性综合征，使HIV感染者的抗结核治疗更加复杂。因此，愈加迫切需要一种更有效、更经济、无毒且可缩短疗程的治疗方案。

　　截至2019年8月新型抗TB药物的研究进展如下图1所示。与2018年8月共有20种药物相比，近几个月来有了新的进展，现在23种药物处于I、II或III期试验。已有13种新化合物（其中7种属于新的化学类药物：BTZ-043、GSK-3036656、macozinone、OPC-167832、Q203、SPR720和 TBA-7371。其它3种药物（贝达喹啉、德拉马尼和 pretomanid）已经获得批准。正在进行下一步研究的7种改良药物是：氯法齐明、利奈唑胺、左氧氟沙星、莫西沙星、硝唑尼特、利福平（高剂量）和利福喷汀。

图1截至2019年8月的全球新抗结核病药物和治疗方案的临床研究进展

　　1 新化合物

　　2013年，WHO根据IIb期试验结果发布了关于使用贝达喹啉治疗成人MDR-TB的临时政策指导性意见，建议在选择合适的患者、遵循WHO推荐的方案设计、密切进行治疗监测、积极开展结核药物安全监测和管理、并在知情同意的前提下，使用贝达喹啉作为MDR-TB的长期治疗方案。对2016年观察性研究数据进行审查后，该建议得以继续。2018年，作为更新WHO耐药结核病治疗指导的一部分，对采用含贝达喹啉治疗方案患者的补充数据进行了分析，建议将贝达喹啉作为设计耐药结核病全口服较长疗程治疗方案的优选药物之一（A组）。

　　MDR-TB 患者抗结核药物标准化治疗方案(STREAM)III 期试验的第二阶段，对将贝达喹啉作为短疗程MDR-TB治疗方案的一部分（即持续6个月和9个月时间）与WHO推荐的当前最新标准治疗方案的安全性与疗效性进行了评价。2016年3月开始招募患者，预期2020年获得第一批结果。一项关于使用贝达喹啉治疗MDR-TB 儿童的研究正在菲律宾、俄罗斯和南非开展。贝达喹啉还被用于进行全口服治疗方案的试验，且已在贝达喹啉、pretomanid、莫西沙星和吡嗪酰胺试验(BPaMZ)中评价其在治疗药物敏感结核病中的作用。

　　BTZ-043

　　BTZ-043是一种苯并噻嗪酮化合物，它可抑制DprE1酶作用，而DprE1酶是结核分枝杆菌细胞壁成分D-阿拉伯呋喃糖合成所必需的物质。2019年已完成一项I期试验。

　　Contezolid (MRX-4/MRX-1)

　　MRX-4是contezolid(MRX-I)的前体药物，正在美国进行I期试验。MRX-I 是一种恶唑烷酮抗生素（与利奈唑胺属相同的化学类），它对革兰氏阳性病原体具有强效抵抗作用，在全身和局部感染的小鼠模型中，口服MRX-I显示出与利奈唑胺相同或更好的疗效。

　　德拉马尼

　　2014年，WHO根据IIb试验结果发布了使用德拉马尼治疗成人 MDR-TB 的临时政策指导性意见。该指导提出了一项条件性建议，即使用德拉马尼作为成人MDR-TB 较长期治疗方案的一部分。此条建议应遵循适当的患者选择、遵循WHO建议的方案设计、具有治疗的密切监测、积极的TB药物安全性监测和管理、以及基于当地要求的知情同意的条件而定。2016年MDR-TB 儿童和青少年患者接受德拉马尼治疗后的结果发布后，WHO扩展了关于德拉马尼应用于成人患者的指导，将6-17岁的患者纳入其中。

　　2017年11月，日本Otsuka制药公司向WHO报告了一项III 期试验的最终结果，该试验评估了将德拉马尼补充进入成人MDR-TB 患者优化治疗方案中的安全性和疗效性。WHO 对新数据进行了快速外部专家审查，并于2018年1月发布了一份立场声明，指出有关德拉马尼的有条件性指导仍然有效，但只有在根据WHO的推荐不能组成有效方案时，才能将德拉马尼增加到耐多药结核病的长期治疗方案中。2018年，WHO对来自III 期试验的补充数据进行了分析，并与其它含德拉马尼治疗方案的研究数据进行了比较，这是WHO关于耐药结核病治疗指导的重大更新的内容部分。

　　与贝达喹啉一样，正在使用德拉马尼进行全口服治疗方案试验。除优化方案外，使用德拉马尼治疗6岁以下儿童的研究也正在其它试验中进行，已有将它用作MDR-TB 接触者的耐药结核病预防性治疗的研究计划。

　　Delpazolid(LCB01–0371)

　　Delpazolid 是由LegoChem BioSciences 公司研发的一种新型氧杂硼烷化合物，于2017年在韩国进入II期试验。

　　GSK-3036656

　　GSK-3036656是由葛兰素史克开发的一种新型恶唑烷化合物，于2017年3月开始了I期试验。

　　Macozinone

　　Macozinone （以前为PBTZ169）是由Nearmedic Plus 公司开发的一种苯并噻嗪酮类药物，已完成I 期试验，新剂型的I期研究于2018年在瑞士开始。

　　OPC-167832

　　OPC-167832是由大冢公司开发的一种喹诺酮衍生物，对生长中和细胞内的杆菌均有杀菌作用，单次递增剂量研究已完成。OPC-167832单独和联合德拉马尼使用的多次递增剂量和早期杀菌活性研究正在开展中。

　　Pretomanid

　　Pretomanid是一种硝基咪唑类药物，正在由全球结核病药物开发联盟（TB联盟）研发，最近已获美国食品和药品管理局(FDA)批准，可联合贝达喹啉和利奈唑胺用于治疗特定和有限的广泛耐药结核病、不耐受或无应答耐多药结核病成人患者人群，目前该药作为治疗药物敏感结核病和耐药结核病的联合方案的一部分，正在进一步地开展试验。

　　Telacebec (Q203)

　　Telacebec (Q203) 是由Qurient 公司（韩国）已开发的一种咪唑并吡啶类药物，各种类型的单剂量应用评价已在I期试验中进行，作为IIa 期试验的一部分，现在已完成在南非的招募工作，旨在评估其在痰涂片阳性的药物敏感肺结核患者中的早期杀菌活性。

　　SPR720

　　SPR720 是正在由Spero Therapeutics公司研发的一种口服抗生素，用于肺部非结核分枝杆菌感染的治疗，I 期试验正在进行中。

　　SQ109

　　SQ109 是由Sequella Inc （美国）和美国国家卫生研究院(NIH)的科学家共同发现的一种新型药物，在俄罗斯联邦的7个临床中心已经完成了将药物添加到MDR-TB标准方案中的IIb / III期试验，2017年3月新闻报道了其在安全性、疗效性和耐受性方面的积极成果，美国正在计划实施II期试验。

　　Sutezolid

　　Sutezolid(PNU-100480)是一种恶唑烷酮类药物，是利奈唑胺的类似物， 2012年发表的一项早期杀菌活性的研究结果显示：采用该药物治疗14天后，可使集落形成单位的数量相比基线水平出现明显降低。2017年1月，Medicines Patent Pool宣布已与约翰·霍普金斯大学签署许可协议，以促进sutezolid与其它药物联合应用的临床开发。2017年世界防治结核病日，结核病联盟和Medicines Patent Pool宣布了关于Sutezolid临床开发的许可协议。

　　TBA-7371

　　TBA-7371是一种酶DprE1的抑制剂，而酶DprE1是分枝杆菌细胞壁成分合成中非常关键的物质。研究表明，该抑制剂能有效抵抗对已知抗结核药物具有耐药性的结核分枝杆菌株，结核病联盟已经在美国完成了I期研究。

　　TBI-166

　　TBI-166与氯法齐明属于相同的临床类别，是由结核病联盟与药物学研究所、中国医学科学院和北京协和医学院合作,通过先导化合物优化法鉴别出来的。这种亚胺吩嗪类化合物具有良好的理化特性和药代动力学特性（避免皮肤变色），其疗效与氯法齐明类似，2018年1月已在中国开始I期试验。

　　TBI-223

　　TBI-223是由TB联盟与药物学研究所合作、通过先导化合物优化法鉴别出的恶唑烷酮化合物，是一种蛋白质合成抑制剂，其作用环节是N-甲酰蛋氨酰-tRNA与核糖体结合的早期步骤，I期试验正在美国进行中。

　　2 已获批用于新用途的药物

　　氯法齐明

　　氯法齐明是一种用于治疗麻风病的亚胺吩嗪类药物，目前正通过TB感染的临床前模型，探索其在MDR-TB治疗中的应用，以更好地了解其抗结核作用。制造该药的诺华公司已不再支持II期试验，然而，III期临床试验中仍继续把氯法齐明作为MDR-TB治疗方案的一部分。

　　左氧氟沙星

　　一项名为Opti-Q的II期研究正在对左氧氟沙星进行试验，其目的是获得左氧氟沙星用于治疗涂片阳性和培养阳性成人MDR-TB患者的最佳剂量。试验设计了4种剂量，该试验的入组和随访已经完成（在秘鲁和南非），数据分析正在进行中，将继续对左氧氟沙星作为耐药结核病治疗方案的一部分进行试验。

　　利奈唑胺

　　利奈唑胺是一种已上市的恶唑烷酮类药物，具有很强的抗结核活性。目前已被广泛应用于耐药结核病的治疗，有充分证据表明：含利奈唑胺的治疗方案可提高痰菌阴转率和治愈率。由于药物的有效治疗剂量范围比较窄，最佳给药剂量仍未知，故结核病联盟正在实施一项II期试验，以评价5种剂量的利奈唑胺在治疗成人肺结核患者中的抗分枝杆菌活性、安全性、耐受性和药代动力学特性。其它II和III期试验也正在对利奈唑胺进行试验。

　　莫西沙星

　　多个治疗药物敏感和耐药结核病的新治疗方案的试验对莫西沙星进行了研究，包括BPaMZ、TB-PRACTECAL 和结核病研究联盟(TBTC)研究的31项试验。

　　硝唑尼特

　　硝唑尼特是一种抗寄生虫药物，其抗结核杆菌的活性正在海地进行II期试验。

　　利福平（高剂量）

　　2017年公布了泛非洲抗结核抗生素评价联盟(PanACEA)进行的多组、多阶段TB(MAMS-TB)试验的结果，结果显示：在超过12周给予35mg/kg利福平是安全的，将培养阴转时间从62天缩短至到48天。其它试验组、包括10mg/kg或20mg/kg利福平、莫西沙星和SQ109的各种组合，与对照组相比并没有获得显著的改善。考虑所有的研究数据时，使用35mg/kg剂量的利福平12周可能改善治疗结局。该试验是第一项采用多组自适应试验设计的试验，在结核病高负担国家的多个研究现场得以成功实施，它可能有助于为低成本加快新结核病治疗方案的试验铺平道路。

　　利福喷汀

　　目前有3项试验正在研究利福喷汀治疗药物敏感结核病的有效性。TBTC研究31/ACTG A5349是一项III期试验，正在评价利福喷汀联合或不联合莫西沙星的应用，以期将药物敏感肺结核的治疗时间缩短至4个月。TBTC研究35是一项II期试验，是针对利福喷汀的新型水分散性儿童用剂型的药代动力学研究，计划在南非实施。

　　3 药物敏感结核病或耐药结核病的新治疗方案

　　ACTG A5343 DELIBERATE

　　ACTG A5343 DELIBERATE试验正在通过药物动力学和药物相互作用研究，对含德拉马尼和贝达喹啉的单独用药和联合用药方案的心脏毒性进行试验，该试验由NIH的国家过敏症与传染病研究所(NIAID)赞助。

　　BEAT TB

　　BEAT TB是一项正在印度和南非开展的研究项目，由USAID提供经费支持。它的总目标是减少耐药结核病患者的副作用、缩短疗程。在印度，正在试验6–9 个月口服方案（由贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺和氯法齐明组成）治疗pre-XDR TB和XDR-TB成人患者的安全性和疗效性。在南非，一项III期试验正在评估6个月MDR- TB 口服方案（由贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺、左氧氟沙星和氯法齐明组成）与国家标准治疗（即9个月治疗方案）相比的安全性和疗效性。

　　endTB

　　endTB试验于2017年开始。该试验对治疗MDR-TB或XDR-TB的几种治疗方案（治疗周期较短）与当前WHO推荐的标准治疗方案（治疗周期更长）进行比较。正在试验的方案为多种联合用药方案，包括贝达喹啉或德拉马尼 （或两者都有）、莫西沙星或左氧氟沙星，以及吡嗪酰胺加利奈唑胺或氯法齐明（或两者都有）。

　　MDR-END

　　MDR-END试验评价使用德拉马尼、利奈唑胺、左氧氟沙星和吡嗪酰胺治疗氟喹诺酮类药物敏感的MDR-TB患者的9-12个月方案。

　　NeXT

　　NeXT应用贝达喹啉、乙硫异烟胺或高剂量异烟肼、利奈唑胺、左氧氟星沙和吡嗪酰胺组成的6-9个月无注射方案治疗MDR-TB 患者，并与21-24个月方案进行比较，此试验正在南非开展。

　　NiX-TB、 ZeNix和 BPaMZ

　　III期NiX-TB 试验正在评价6个月全口服贝达喹啉、pretomanid 和利奈唑胺联合治疗XDR-TB 患者和不耐受MDR-TB治疗或治疗失败患者的安全性和疗效。该试验由南非TB 联盟实施，主要终点是治疗完成后6个月随访期内的细菌学失败、复发或临床失败，第一批45例患者的治愈率报告为89%。最近，美国食品和药品管理局(FDA)已经批准使用这一方案治疗XDR-TB患者和治疗不耐受或无应答MDR-TB患者。一项随访试验（称为ZeNix ）正在探索最大程度降低利奈唑胺毒性的较低剂量方案和较短的疗程。

　　一项以药物敏感结核病患者或MDR-TB 患者为目标人群的BPaMZIII期试验（称为SimpliciTB）也正在实施中，主要终点为2个月时的培养阴转率，次要终点为治疗完成后6个月的治愈率。 BPaMZ试验之前的一项IIb研究表明，MDR-TB 患者2个月时的培养阴转率几乎达到了100%。

　　PredictTB试验

　　II 期PredictTB试验正在调查将“不那么严重”药物敏感结核病患者（通过影像学检查结果判定）的疗程缩短至4个月而非标准的6个月治疗期的可能性，主要终点将是比较试验组和标准队列在18个月时的治疗成功率，该项试验正在中国开展，由NIH/NIAID 支持。

　　STREAM

　　STREAM 1期是一项III期随机化非劣效性试验，对治疗MDR-TB的标准化9-11个月方案与18-24个月较长疗程方案进行比较，该试验在俄塞俄比亚、蒙古、南非和越南开展。最终试验结果显示，较短疗程的治疗方案并不劣于对照（较长疗程）方案。当前WHO关于耐药结核病治疗的综合指南建议、NTP和其他利益相关者应该按照此指南中所述的程序化条件继续使用短疗程MDR-TB 方案。

　　STREAM 2期正在评估含贝达喹啉在内的全口服40周方案、含贝达喹啉和注射剂在内的28周方案是否与STREAM 1期试验中的9个月方案一样有效，此试验由USAID 提供经费支持，并由联盟实施。

　　TB-PRACTECAL

　　TB-PRACTECAL试验是一项II/III试验，旨在评价含有贝达喹啉、pretomanid和利奈唑胺的联合或不联合左氧氟沙星或氯法齐明的6个月方案治疗成人MDR-TB 或 XDR-TB 患者的安全性和疗效性。主要结局有8周培养阴转率和不良结局（治疗失败或复发、死亡、停止治疗或72周随访期间失访）的发生情况。此试验正在由无国界医生组织和白俄罗斯、南非和乌兹贝克斯坦国家内的其他合作者实施。

　　TRUNCATE-TB

　　TRUNCATE-TB 试验是一项II/III 期随机化、开放性、多组、多阶段试验，旨在评价2个月治疗方案（与标准治疗方案相比）治疗药物敏感成人结核病患者的安全性和疗效性，治疗方案包含：异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利奈唑胺和利福平；异烟肼、吡嗪酰胺、利奈唑胺、利福喷汀和左氧氟沙星；或异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利奈唑胺和贝达喹啉。该试验的主要结局是随机化后96周时的不良临床结局，不良临床结局指的是第96周时仍需抗TB治疗或仍有结核病临床表现。该试验正在由伦敦大学和印度尼西亚、菲律宾、新加坡和泰国内的其他合作者实施。

（编译：中国疾控中心结核病预防控制中心   陈卉）